Il territorio del comune si trova ai piedi del Monte Scalambra all’interno della catena montuosa dei monti Ernici nell’appennino centrale.
Serrone è fatto risalire all’antico nome “serroni”, che evoca i dorsi rocciosi e accidentati dell’appennino centrale che caratterizzano i pendii e le falde del Monte Scalambra su cui, a metà costa, sorse il nucleo originario del paese.
Il territorio di Serrone fu abitato in epoca preromana dagli Ernici che, a difesa della città sacra di Anagni, vi stabilirono un villaggio fortificato in località Lesca. Il controllo rimase loro sino al 306 a.C., quando passò sotto la dominazione romana.
Nel periodo imperiale, numerose ville romane sorsero, come testimoniano i resti risalenti al III secolo d.C., rinvenuti in località Grotte.
Il primo insediamento sulle falde del Monte Scalambra, su cui si erge Serrone, fu favorito dalla presenza di importanti vie di comunicazione, civili e militari, che collegavano la capitale dell’impero con Trevi nel Lazio, Subiaco e Vallepietra. A partire dal VI secolo, sulle pendici del Monte Scalambra, sorse il primo nucleo abitato fortificato.
Alla caduta dell’Impero romano d’Occidente (476), Serrone passò sotto il controllo degli Eruli fino al 493, quando Teodorico, re degli Ostrogoti, sconfisse l’erulo Odoacre e portò Serrone sotto la dominazione ostrogota sino al 553. Dopo la morte di Teodorico, avvenuta nel 526, scoppiò in Italia la guerra gotico-bizantina (535-553), che durò fin a quando Belisario, generale dell’imperatore bizantino Giustiniano, conquistò l’area, che quindi passò, secondo il geografo Giorgio Ciprio, all’eparchia di Campania.
Nel 756, il territorio passò, grazie alle donazioni del re dei Franchi, Carlo Magno, al Papa, costituendo quindi insieme ad altri territori il primo nucleo dello Stato della Chiesa. Nel X secolo, il territorio era sotto la giurisdizione dei monaci benedettini di Subiaco. Nel 1348, ci fu un’epidemia di peste nella zona. Nel 1378, papa Gregorio XI concesse Serrone, come feudo, ai Conti di Segni. Nel 1427, si formò la signoria della famiglia Colonna, che culminerà, nel 1569, nell’istituzione del principato di Paliano (ducato di Paliano), comprendente anche Serrone. Il lungo periodo di pace fu interrotto nel 1799, con l’arrivo di Napoleone Bonaparte, che incluse Serrone nella Repubblica Romana. Successivamente, il paese, insieme a Piglio e a Paliano, venne incluso nel distretto di Tivoli. L’unificazione del 1870 portò Serrone a far parte del circondario di Frosinone, provincia di Roma.
Il 2 gennaio 1927, per regio decreto, Serrone passò dalla provincia di Roma alla neocostituita provincia di Frosinone, rientrando nel mandamento di Paliano.
